Nature|血浆蛋白质组学揭示血浆中衰老和死亡 “密码”

衰老导致整个生物体组织结构和功能的恶化，从而大大增加了大多数慢性疾病的风险。前期多篇文章通过研究小鼠多器官衰老过程中分子变化，已经确定了分子衰老轨迹和时间。2023年12月6日，斯坦福大学的 Tony Wyss-Coray 团队在 Nature 期刊发表了题为：Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease 的研究论文。该研究结合血浆蛋白质组学和人工智能算法（LASSO），在五个独立的队列zhong共测量了5,676名受试者中的4,979种蛋白质，并绘制了假定的器官特异性血浆蛋白质组。

研究方法

样本类型：血浆

组学技术：血浆蛋白质组（Somascan）

AI算法：LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）是一种正则化线性回归方法，它通过惩罚模型的复杂性来选择重要的预测变量，并构建预测模型。

血浆蛋白质——器官衰老“模拟器”

作者首先利用来自GTEx项目的人ti器官大量RNA测序（RNA-seq）数据绘制了器官特异性血浆蛋白质组。包含4979个蛋白质的SomaScan检测中的893个蛋白质被定义为 器官特异性蛋白（高于其他组织4倍以上），其他蛋白质为器官共享蛋白，分别并通过人工智能算法LASSO训练了11个主要器官的“器官特异性蛋白”和“共享蛋白”衰老模型。经过多次检验校正后，所有11种器官衰老模型和组织模型在所有5个队列中都显著估计了年龄。研究发现：

1.大约18.4%的个体具有高度器官特异性的极度衰老（仅由一个器官的衰老主导）；

2. 约1.7%的个体表现出多器官极度衰老

图1. 评估器官特异性生物年龄的研究设计、预测器官极端年龄模型及其极端年龄预测结果。

器官年龄预测健康和疾病

器官年龄型与特定疾病状态相关：肾脏年龄型与代谢性疾病（糖尿病、肥胖、高胆固醇血症和高血压）的关联*为显著；心脏年龄型与心脏病（心房颤动和心脏病发作）的关联*为显著；肌肉年龄型与步态障碍的关联*为显著；脑年龄型与脑血管疾病的关系*为显著；机体年龄型与AD的关系*为显著。总体而言，某些疾病，如心脏病发作和AD，几乎与所有器官的加速衰老有关，而其他疾病则对特定器官或器官子集有影响。

经过15年随访的多次检验校正后发现： 11个器官中有10个器官、组织模型和常规模型的年龄差距与未来全因死亡率风险显著相关。心脏、脂肪、肝脏、胰腺、脑、肺、免疫或肌肉年龄差距的标准差增加会使全因死亡风险增加15-50%。在类似随访时间的独立衰老队列中，这些风险比与基于甲基化的死亡率预测因子的大小相似，尽管器官衰老模型被训练成预测实数年龄而不是直接预测死亡率。

总的来说，器官年龄差距与疾病和血液生化的关联表明：来自器官特异性血浆蛋白的衰老模型捕捉到了个体内部和个体之间与疾病相关的衰老异质性，这是其他衰老时钟或临床标志物无法捕捉到的。

图2. 器官年龄可以预测健康和疾病。

亮点及总结

1.该研究引入了一个使用血浆蛋白质组学模拟器官健康和生物衰老的框架。由此产生的器官衰老模型可以预测死亡率、器官特异性功能衰退、疾病风险和进展以及组织间的衰老异质性。

2.该研究结果表明血浆蛋白质组学器官衰老模型与先前的蛋白质组学模型、基于临床化学的模型和基于成像的模型不同，但未来的研究应该评估蛋白质组学器官衰老与其他衰老和疾病的分子测量（如甲基化衰老时钟和疾病特异性预测模型）之间的关系。

3.考虑到多种血浆蛋白已被证明直接调节衰老表型，未来研究的另一个问题是，哪些器官特异性衰老蛋白是衰老的因果驱动因素。

4.未来的基因组研究应进一步研究器官衰老时钟的遗传结构及其与疾病的关系，使用GWAS和后GWAS方法，如共定位和孟德尔随机化。

总之，该项大规模血浆蛋白质组学和机器学习可以用于无创测量活人的器官健康和衰老。器官特异性蛋白质组和FIBA算法进一步细分为生理年龄相关蛋白质，能够分析不同个体的衰老速率，并以器官水平的分辨率测量衰老。