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国自然热点追踪——线粒体功能障碍的调控机制以及在各疾病中的进展

日期：2025-04-29 19:26

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摘要：线粒体具有复杂的功能和信息处理网络，在健康调节和疾病进展中起着关键作用。许多疾病可以发现线粒体功能障碍，如心血管疾病、神经退行病变、代谢综合征和癌症等。我们今天跟大家介绍一下线粒体调控的相关功能以及线粒体功能障碍在各疾病中的进展。钙稳态 VDAC表达促进钙离子从内质网、肌浆网和溶酶体流动。VDAC有三种亚型，每种在组织中特异性分布，并能形成多种电压依赖性构象。VDAC在开放和关闭状态下都能允许Ca2+流动，但关闭时Ca2+渗透性增强，代谢物渗透性降低。单细胞成...

线粒体具有复杂的功能和信息处理网络，在健康调节和疾病进展中起着关键作用。许多疾病可以发

现线粒体功能障碍，如心血管疾病、神经退行病变、代谢综合征和癌症等。我们今天跟大家介绍一

下线粒体调控的相关功能以及线粒体功能障碍在各疾病中的进展。国自然热点追踪——线粒体功能障碍的调控机制以及在各疾病中的进展

钙稳态

VDAC表达促进钙离子从内质网、肌浆网和溶酶体流动。VDAC有三种亚型，每种在组织中特异性分布，并能形成多种电压依赖性构象。VDAC在开放和关闭状态下都能允许Ca2+流动，但关闭时Ca2+渗透性增强，代谢物渗透性降低。单细胞成像显示Ca2+可能促进VDAC介导的阳离子和ATP跨线粒体外膜转运。线粒体Ca2+摄取由呼吸链活动产生的膜电位差驱动，这对于带正电离子进入线粒体基质至关重要。

胞质Ca2+必须通过线粒体内膜上的MCU复合物进入线粒体基质。MCU复合物由多个蛋白组成，包括MCU通道、支架蛋白、EMRE和MICU，后者感应基质Ca2+以调节Ca2+摄取。尽管细胞质Ca2+浓度低，MCU以高亲和力结合Ca2+。然而，Ca2+不会留在线粒体内，而是通过Ca2+逆向转运蛋白系统迅速排出。NCLX是位于内膜的Na+/Ca2+交换蛋白，介导线粒体Ca2+外排。小鼠心脏中Slc8b1缺失导致心力衰竭和猝死。LETM1是H+/Ca2+交换蛋白，影响线粒体Ca2+释放。Letm1缺陷小鼠显示Ca2+摄取减少，线粒体ATP生成受损，影响早期胚胎发育，改变葡萄糖代谢，并增加癫痫易感性。国自然热点追踪——线粒体功能障碍的调控机制以及在各疾病中的进展

AMPK

AMPK亚基β1和β2敲除小鼠运动能力受损，与骨骼肌线粒体减少有关。AMPK激动剂AICAR可部分纠正COX缺陷，改善Sco2敲除/敲入小鼠运动。脂联素和其受体1诱导的AMPK-PGC-1α通路破坏导致糖尿病中线粒体功能障碍和胰岛素抵抗。AMPK通过激活NRF-1促进线粒体生物发生。在SAH诱导的脑损伤中，AMPK和PGC-1α通过调节NRF1/TFAM依赖的线粒体生物发生和Drp1介导维持神经功能。

AMPK控制线粒体质量控制，其药理学激活可促进线粒体裂变。AMPK信号通路还激活线粒体融合和自噬，减轻心脏I/R损伤。急性运动诱导的线粒体氧化应激启动AMPK激活，导致磷酸化Ulk1依赖的线粒体自噬。AMPK在能量应激下易位到MAM，与MFN2相互作用启动线粒体裂变和自噬。AMPK还磷酸化并激活MCU，促进Ca2+进入线粒体以增强呼吸。因此，AMPK是细胞能量平衡的关键调节因子，对**代谢紊乱和增强线粒体恢复力至关重要。

mTOR

哺乳动物TOR是一种蛋白激酶，属于PIKK家族，负责协调细胞生长、代谢和自噬。它通过调节特定基因表达和翻译过程来控制线粒体功能。mTORC1和mTORC2两个复合物分别通过不同的机制影响线粒体代谢和细胞存活。mTORC1抑制线粒体呼吸，促进有氧糖酵解，而mTORC2则通过磷酸化过程调节线粒体代谢。总的来说，mTOR通过影响线粒体的多个方面来调节细胞的生长和代谢。

Sirtuin

Sirtuins 是细胞代谢、应激反应和寿命的关键传感器，与 NAD+ 和 NADH 的比率紧密相关。线粒体去乙酰化酶（SIRT3-5）是 NAD+ 依赖性脱酰化酶家族的一部分，具有线粒体定位信号。SIRT3 与 ATP 合酶相互作用，对线粒体膜电位恢复至关重要。SIRT3 缺失会降低抗氧化酶水平，加剧线粒体损伤。顺铂可降低 SIRT3，促进线粒体裂变。在心脏应激下，SIRT3 通过脱乙酰化促进线粒体融合。脂联素受体激动剂通过 AMPK/SIRT3 增加线粒体融合相关蛋白水平。SIRT4 特异性抑制 PDH 活性，而 SIRT5 支持 NADPH 稳态和抗氧化防御。这些发现突显了线粒体 sirtuins 在调节线粒体功能和完整性中的复杂作用。

先天免疫

免疫细胞通过模式识别受体（PRR）检测病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DA

MP），后者包括多种内源性分子如mtDNA、线粒体ROS等。mtDNA可被cGAS-STING、胞质炎

性小体和TLR9等PRR识别，TLR9激活促炎细胞因子。因此，DAMP感应受体是潜在的zhi疗靶点。

cGAS-STING

激活有助于增强ISG基因表达，形成抗病毒防御。在登革热病毒感染中，IL-1R信号转导与mtDNA释放相关，启动IFNB1和IFNL1转录。cGAS-STING信号转导参与炎症激活，STING缺陷小鼠炎症和AKI改善。老年小胶质细胞中mtDNA积累触发炎症基因。mtDNA释放机制尚不明确，但受BAK/BAX和VDAC调节。CsA未能阻断mtDNA释放，而VDAC寡聚化抑制减少胞质mtDNA。MOMP可能依赖于线粒体应激水平，促进VDAC1寡聚化释放mtDNA。ROS暴露可能增强cGAS-STING对mtDNA的识别。尿石素A诱导的线粒体自噬减弱cGAS/STING激活，改善神经功能恶化。

炎性小体

NLRP3是一种细胞内传感器，能识别多种微生物、内源性危险信号和环境刺激，进而激活炎性小体。炎性小体由接头蛋白ASC组成，包含PYD和CARD两个结构域，促进炎症因子的裂解和细胞死亡。线粒体在NLRP3激活中起关键作用，ROS和线粒体自噬影响其活性。TLR通过CMPK2产生氧化的mtDNA片段，形成前馈环增强炎症。NLRP3激活还依赖于ATP的产生和ETC完整性。线粒体心磷脂可直接激活炎性小体。炎症途径与线粒体功能相互作用复杂，Bcl-2蛋白能调节线粒体功能障碍和NLRP3激活，显示了线粒体在炎症反应中的调节作用。

TLR9

TLR是一类I型整合膜受体，具有保守的结构，包括配体结合域、跨膜螺旋和细胞内信号域。它们的马蹄形细胞外结构域对于配体诱导的二聚化和启动先天免疫反应至关重要。TLR在内质网合成，通过高尔基体，分布到细胞内，识别未甲基化的CpG-DNA，特别是线粒体DNA。细胞损伤后，线粒体DNA释放到循环中，通过TLR9激活中性粒细胞，引发全身炎症反应。此外，循环中的游离线粒体DNA与TLR9相互作用，与多种炎症性疾病相关。线粒体DNA通过特定机制穿梭至受体细胞，促进内体运输。TLR9信号传导涉及MYD88蛋白，激活MAPK和NF-κB，协调炎症反应。线粒体DNA还可以通过溶酶体促进内源性TLR9激活，逃避免疫降解的线粒体DNA可启动炎症通路。在肾小球疾病中，TLR9与足细胞内溶酶体内积累的线粒体DNA结合，通过p38 MAPK和NFκB信号通路介导细胞凋亡，揭示了线粒体成分与先天免疫激活之间的复杂相互作用。

细胞凋亡

线粒体在细胞死亡中起关键作用，通过MOMP释放关键蛋白如细胞色素c，触发内源性细胞凋亡。细胞色素c与APAF1结合形成凋亡体，启动凋亡级联反应。外源性凋亡途径涉及caspase-8和BID蛋白，促进线粒体介导的细胞凋亡。BCL-2蛋白家族成员通过抑制促凋亡机制维持细胞存活。凋亡过程中，线粒体cGAS被免疫静止，但研究表明，部分MOMP可激活SASP，显示凋亡、线粒体完整性和免疫反应之间存在复杂相互作用。

线粒体功能障碍与疾病

缺血性/再灌注损伤

在临床**中，单纯调节心室应变或心率不足以纠正心室重塑。因此，针对线粒体功能障碍，这对于心脑血管能量消耗和表型增强至关重要，是必要的。缺血再灌注损伤会引发多种代谢和免疫反应，导致细胞死亡和组织重塑。在神经环境中，急性缺氧和葡萄糖剥夺会损害神经元钠离子通道，引起细胞肿胀、变性和坏死。

缺血性疾病激活的缺氧诱导因子（HIF）具有保护和破坏双重作用，通过与VHL基因产物相互作用，抑制蛋白酶，同时通过NF-κB启动促炎和凋亡途径。缺氧还会触发HIF-1依赖性线粒体自噬，导致代谢底物减少、代谢废物积累和钙稳态失调，破坏OXPHOS，减少ATP产生并损害线粒体通透性转换。再灌注后，血流恢复导致ROS激增，ROS是急性代谢紊乱和无菌炎症反应的关键介质，通过脂质过氧化、DNA氧化、基质金属蛋白酶和钙蛋白酶激活导致细胞和组织损伤。

ROS还可以与NO、脂肪酸或游离铁相互作用，产生高反应性分子，放大细胞死亡。由于线粒体是ROS的主要来源，它们在IR事件中驱动组织损伤的病理生理机制中起核心作用，强调了线粒体动力学在再灌注损伤病因中的关键作用。国自然热点追踪——线粒体功能障碍的调控机制以及在各疾病中的进展

线粒体动力学不平衡

线粒体裂变涉及裂变蛋白的移动和结合，对细胞应激和凋亡有重要作用。成年心肌细胞中的线粒体呈圆形单体，动力学低，但对心脏功能至关重要。Drp1的调节对细胞健康至关重要，其平衡影响生理抵抗和细胞凋亡。Drp1的过表达，特别是在病理状态下，会触发心肌细胞凋亡。线粒体动力学异常在缺血再灌注（IR）期间有害，导致线粒体自噬受损，加剧心功能障碍。线粒体动力学功能失调与心肌细胞对IR的脆弱性增加有关。研究显示，抑制Drp1和Fis1的相互作用可减少线粒体碎裂和细胞色素c的释放，降低ROS产生，改善心脏功能，减轻细胞凋亡和自噬。

神经退行性疾病

神经退行性疾病的特点是脑部特定区域的能量代谢改变，这些改变会随时间发展。主要变化包括葡萄糖摄取减少、三羧酸循环受损、氧化磷酸化缺陷和神经元能量支持减少。这些代谢扰动与线粒体功能障碍相关，如遗传缺陷、动力学失衡、钙失调和蛋白质病。线粒体病理在多种神经退行性疾病中都很常见，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌wei缩侧索硬化症、亨廷顿病和额颞叶痴呆。

线粒体蛋白质稳态受损

α-突触核蛋白聚集是帕金森病的一个关键特征，导致线粒体功能障碍和细胞死亡。这种聚ji会增加ROS产生，损害线粒体膜成分，影响复合物I活性，导致ATP减少和神经元凋亡。尽管复合物I功能障碍在帕金森病中的作用有争议，但研究表明，线粒体功能障碍与疾病进展密切相关，提示针对线粒体蛋白质稳态的**策略可能有助于减缓帕金森病的进展。

衰老

zui近研究发现五种生物标志物与衰老相关，包括GDF15、RAGE、VEGFA、PARC和MMP2，它们

与临床死亡风险增加有关。这些标志物通常与线粒体功能障碍相关，而活性氧（ROS）是衰老的关键

触发因素。Sod2-/-小鼠中衰老细胞的积累和复合物II活性受损表明线粒体ADP敏感性降低，导致氧化

还原应激。尽管存在争议，但与年龄相关的线粒体功能障碍对长寿有害影响的研究表明，杂合子

Sod2+/-小鼠虽然氧化应激增加，但寿命与野生型相似。

衰老过程中线粒体外膜通透性（MOMP）变化促进SASP，通过释放促炎性mtDNA。小分子BAI1抑

制MOMP可减少无菌炎症并延长寿命。线粒体功能障碍与寿命的关系复杂，可能受表型阈值影响。

在秀丽隐杆线虫中，sod基因缺失导致的氧化应激增加并不总是缩短寿命，有时甚至能通过改变线

粒体功能延长寿命。泛醌（UQ）缺失引起的线粒体缺陷和寿命缩短可通过恢复UQ水平逆转，这表

明线粒体功能障碍与寿命之间存在解耦联系。

代谢综合征

功能受损与ATP减少和ROS增加有关，导致胰岛素信号传导受损。抑制Drp1活性和减少线粒体裂变可改善线粒体功能和胰岛素信号传导。这些发现强调了线粒体功能障碍、脂质和氨基酸代谢以及胰岛素信号传导之间的相互作用，指出需要多方面**方法。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是quan球*常见的慢性肝病，与代谢综合征密切相关。NAFLD特征是碳水化合物和脂肪在肝脏异常积累，通常由过量果糖摄入驱动。骨骼肌和肝脏的胰岛素抵抗促进代谢转变。

NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）时，线粒体出现超微结构损伤、ETC活性受损、解偶联蛋白含量上调和ROS增加。OXPHOS解偶联和ROS生成增加损害线粒体ETC功能，加剧ROS形成。肥胖啮齿动物模型中，线粒体功能下降在胰岛素抵抗和NAFLD出现前就已观察到。高分辨率呼吸测定研究表明，肥胖人类个体的孤立线粒体*大呼吸率高，但在NASH个体中降低。研究还强调了自噬相关基因3（ATG3）在NAFLD进展中的作用，敲低肝脏ATG3可改善脂肪酸代谢和增强线粒体复合物活性。

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