注意**后脓毒症相关性脑病动物模型

脓毒症和多器官功能障碍综合征（MODS）是**患者的主要死亡原因之一，而脓毒症相关性脑病（septic associated encephalopathy，SAE）则是由脓毒症引起的中枢神经系统功能障碍，是严重**脓毒症患者常见的并发症，脓毒症患者并发SAE的概率达70%左右，合并SAE时脓毒症的病死率高达49%。对**后SAE尚缺乏系统的认识，因此努力提高对**后SAE认识将有助于对其进行早期诊断和**，降低病死率和致残率，提高患者生存质量。建立相应的动物模型。

1 脓毒症相关性脑病概念的提出与发展

脓毒症相关性脑病初称为脓毒性脑病，是1827年Bright次提出的，1989年Pendlebury认为脓毒症脑病是由**直接侵犯至脑组织引起的。 随着对该病研究的不断深入，人们发现血液和中枢神经系统内无**入侵的脓毒症患者仍然可以出现脓毒症脑病，因此Wilson 称之为脓毒症相关性脑病，指由于脓毒症引起的弥散性脑功能障碍，而在这些脑功能障碍中绝大部分改变是可逆的。

2 病理和病理生理学

大脑皮层是脓毒症相关性脑病常受累的区域，基底神经节等深层组织也可以受累。在易感区域，如自主神经系统的神经核团发生缺血性损伤，神经细胞凋亡的发生率也显著增高。近研究发现，SAE主要的病理改变为广泛微血管旁水肿、神经元损伤、星形胶质细胞尾足的断裂。广泛的颅内出血导致的弥散性血管内凝血也是脓毒症相关性脑病患者死亡率增加的原因之一。

关于**后SAE的病理生理机制仍未明确。由于**内**刺激炎性递质过度释放导致神经细胞功能障碍甚至坏死是脓毒性脑病发生的主要机制，炎性介质对血脑屏障的破坏和微循环障碍也是重要原因，在此过程中，白细胞、血管内皮细胞、星形胶质细胞以及神经元是主要的靶细胞和参与者。不同致病机制之间是互相影响、相互促进的，例如血脑屏障通透性增加加重脑水肿，脑水肿促进微循环障碍的恶化，微循环障碍及大量炎性介质的产生又是内皮细胞和星形胶质细胞功能障碍的重要原因，又进一步促进了血脑屏障通透性的增加，从而形成恶性循环。

3 临床表现

意识改变是SAE早期的典型特征。SAE的临床表现主要有注意力不集中、行为异常、定向力障碍、意识模糊、谵妄、嗜睡、昏迷、伸肌强直等，偶尔也有癫痫发作。有研究者指出神经***功能失常和自主神经功能障碍是常见的却未被注意的SAE临床表现。根据临床变现建立动物模型。

4 实验室及辅助检查

**后SAE患者的脑脊液检查大多正常，在重症SAE患者中，可见蛋白含量升高，但细胞数大多正常，脑脊液**培养为阴性。脑脊液和血液中芳香族氨基酸浓度升高，支链氨基酸浓度下降。也有报道称SAE的脑脊液和血液中抗坏血酸浓度均明显下降，脑脊液中抗坏血酸浓度下降与神经系统症状相关。SAE患者血清S100B蛋白水平通常都增高，临床上可以根据血清S100B蛋白水平评估SAE患者病情，血清S100B蛋白水平越高提示SAE患者存活时间越短。

脑电生理学检查对SAE的诊断价值很大。Young等认为对神经系统检查正常的SAE患者，脑电图已可检出异常变化，表现为轻度可逆性弥漫往慢波。SAE早期脑电图检查可呈正常表现，病情加重可表现为θ波、δ波或三相波，当病情危重时常表现为抑制或暴发性抑制波。脑电图变化对于评估病情和预测预后也具有重要意义，出现θ波、δ波、三相波、爆发抑制波的死亡率分别为9%、36%、50%、67%。SAE恢复期脑电图大多数可恢复正常，仅有少数**弥散性或局限性慢波活动。动态脑电图在**昏迷患者预后判断方面有较高价值。体感诱发电位（SAEP）是诊断SAE的一个敏感指标，SAE的体感诱发电位表现为皮层及皮层下途径波幅衰减，峰潜伏期延长，其程度与疾病的严重性相关。体感诱发电位变化也可先于临床症状出现。不对称的峰潜伏期出现，常标志着亚临床SAE的出现。根据临床变现建立动物模型。

通常SAE患者的影像学检查结果为无显著异常发现，有时CT和MR表现为弥漫性脑沟回变浅、脑肿胀等。但影像学检查对于排除**患者原发性颅内疾病具有重要意义。

5 诊断和鉴别诊断

由于**后SAE的临床表现并无特异性，所以仍无统一的诊断标准，**后SAE诊断仍然是排除性诊断，即建立在排除其它相关性疾病的基础上。这些疾病包括颅内原发器质性病变、低血容量性休克所致低血压、吸入性损伤所致低氧血症和高碳酸血症、化学**引起的中毒性脑病、电解质紊乱、酸碱平衡失调、肝性脑病、尿毒症脑病、肺性脑病、酒精戒断综合征、韦尼克脑病等。由于危重**患者本身即存在情绪应激状态，另外**（痛）药物的应用、机械通气等很多干预措施都会影响**后SAE的诊断，但神经系统检查和患者的精神意识改变仍然是SAE诊断的基础。**后SAE的诊断要点包括：（1）**后并发脓毒症者；（2）患者突然出现明显精神意识改变等SAE的相应临床表现；（3）蒙特利尔认知评估量表（Montrealcog-nitive assessment，MoCA）测试有助于SAE的早期筛查和诊断。MoCA筛查SAE的特异度较好，而灵敏度相对较差，漏诊率较高，因此对于MoCA测试判断即使不存在认知功能障碍的患者，仍应注意观察病情变化，以防漏诊；（4）脑电图检查发现有θ波、δ波或三相波等异常表现，体感诱发电位出现不对称的峰潜伏期或皮层及皮层下途径波幅衰减，峰潜伏期延长；（5）脑脊液检查出现蛋白升高，脑脊液和血液检查芳香族氨基酸浓度升高，支链氨基酸浓度下降，抗坏血酸浓度显著下降。

6 预防和**

仍然没有针对SAE的特别有效的**方法，早期积极控制SAE发生的危险因素是预防SAE的有效手段，SAE的预后取决于对脓毒症的**情况。因此，应积极**原发病，提供对症支持措施，例如尽早**感染源，合理使用抗感染药物，营养及免疫支持**，血液净化**，防止MODS和代谢紊乱。针对SAE发展的不同阶段，应采取有区别的**措施。早期以病因**为主，采取积极有效的液体复苏以保持足够的脑灌注压，避免缺氧和低碳酸血症的发生，早期手术切除坏死焦痂，合理应用**药物、营养及免疫支持**可有效防止SAE的发生与发展。在**脓毒症阶段应加强抗感染**，进行免疫调理，进行血液净化******、炎症介质及细胞因子，重视对SAE的预测，及时阻断其进程；晚期患者处于MODS阶段，重点需要加强对患者重要器官功能的维护，防止器官功能衰竭。如果证据显示患者存在脑水肿或者颅内压升高，可以适当应用甘露醇或高渗盐水等脱水**。胰岛素强化**、活化蛋白C、糖皮质**在SAE的**上可能会有一些作用，然而还没有足够的证据表明上述药物可以降低SAE的发病率或改善其临床症状。胰岛素强化**类似于高血糖的降糖作用，它可能是对神经细胞氧化应激和细胞凋亡的一种保护；活化蛋白C可能改善严重脓毒症患者预后，但只对严重的SAE患者有效。活化蛋白C既能降低Glasgow昏迷指数<13的患者的S100B水平，又不影响病死率，其作用主要是快速改善心血管及呼吸系统的功能；类固醇不仅具有减轻全身炎症反应，减轻脑水肿，改善血脑屏障的功能，也可以调节小脑胶质细胞的功能，氢化可松可以预防创伤后应激反应综合征，说明它们参与了应激表达；用支链氨基酸**SAE可以降低大脑中的芳香族氨基酸，使患者血浆中氨基酸比例失衡纠正，使脑病临床表现消退，并且能促进正常神经递质合成的恢复；而用多黏菌素B固化纤维血滤能提高血液中支链/芳香氨基酸比率，而且能减少血液中内**、IL-6水平；补充维生素C可以减轻氧化应激反应对脑组织的损伤，增加脑细胞内抗坏血酸水平，可能会降低脓毒症患者患SAE的风险。