2016年生命科学七大领域的8大突破性进展（下）

（四）癌症领域

1）致命的逃逸（A deadly escape）

在癌症转移的过程中，癌细胞先突破血管周围的内皮细胞障碍，从而进入循环系统并到达新的组织。

而一项新研究表明：癌细胞可以通过诱导内皮细胞死亡而通过血管壁进入血管（Nature 536，215-218，2016）。

来自马克斯-普朗克心肺研究所（Max Planck Institute for Heart and Lung Research）的研究人员次发现：癌细胞与内皮细胞共培养时会通过癌细胞表面的淀粉样前体蛋白激活内皮细胞表面的死亡受体6（DR6），从而诱导内皮细胞死亡。这个效应对小鼠体内肿瘤转移至关重要：抑制癌细胞诱导的内皮细胞死亡可以抑制血管中的癌细胞在肺部形成转移灶。

当然，该研究还需要进一步深入以阐明：内皮细胞死亡如何促进癌细胞穿过血管以及整个过程如何促进人体内肿瘤转移。

2）突变受体（Going after receptor mutants）

内皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌病人往往因此受益，但是这些受体往往又会再次突变导致肿瘤产生抗药性。

抗表皮生长因子受体（EGFR）耐药性突变肺癌的新型异位抑制剂（第四代新药）EAI045的研发成功，是上个可以克服T790M/C797S耐药突变的抑制剂，具有广谱的EGFR抑制效果。

这个由美国科学家和工业界合作发现的变构EGFR抑制剂对一系列EGFR突变型都具有较强的抑制效果（Nature 534， 129-132， 2016）。

通过对250万个化合物的筛选，研究人员发现了这个特别的抑制剂，它可以结合突变受体的一个变构点，使受体保持一种失活的构象，同时不影响它结合ATP的功能，也不会影响正常EGFR受体的功能。与西妥昔单抗（cetuximab）联合使用时，这个抑制剂可以让耐受所有疗法的肿瘤缩小。

（五）再生医学领域——细胞介导修复晶状体（A lens on cell-mediated repair）

使用内源性干细胞（endogenous stem cells）进行组织修复是再生医学的一个主要目标，这可有效避免免疫排斥及外源性干细胞引入导致的肿瘤形成。

眼部疾病修复就是再生医学的一个重要领域，由于此前已经发现了晶状体内皮前体细胞（LECs），而促进LECs的增生是**白内障的有效方法。

一项由中美科学家合作完成的新研究（Nature 531，323-328，2016）找到了一种新的侵入程度低的手术方法，未来有可能用于**先天性白内障的婴儿，同时并发症发生概率极低。研究人员通过在晶状体边缘以远小于此前的创口在健康兔子和猕猴眼内进行了手术，这在大程度上保留了LEC，并保持了晶状体的自然恢复时间。

这种方法如果成功转化到临床，将显着降低术后并发症及再次手术的概率。

通过在12例儿童白内障患者身上进行实验，他们发现这项技术可以和常规手术一样提高视力，但是并发症发生率由常规的92%降低到了17%。

不过由于年龄相关的白内障患者体内LECs数量降低，这个方法是否对老年白内障也有效还需要进一步验证。

（六）自身免疫疾病领域——迈向抗原特异性**（Toward antigen-specific therapy）

尽管被批准的自身免疫疾病**药物非常少，但两项研究提供了一种概念性的自身免疫病**新方法：通过特殊手段特异性**攻击病人自身组织的**细胞而不影响免疫系统的其它部分。

慢性天疱疮是一种由于抗体结合皮肤蛋白桥粒芯蛋白3（Dsg3）导致的罕见起疱疾病，受到肿瘤免疫**的启发，来自宾夕法尼亚大学的研究人员（ence 353，179-184，2016）设计了一种工程化T**细胞（将嵌合抗原受体更换为了Dsg3），可特异性攻击产生自身抗体的B**细胞，从而抑制了自身抗体的产生。

而来自加拿大的卡尔加里大学（University of Calgary）研究人员（Nature 530，434-440，2016）采用了另一种方法，他们通过增强调节性T细胞的功能来**疾病，而非杀死B细胞。

他们通过在纳米颗粒上修饰抗原肽-主要组织相容性复合物（MHC），可以促使T细胞转变为调节性T细胞，系统注射这样的纳米颗粒后，1型糖尿病小鼠体内产生了大量的调节性T细胞，从而维持了血糖的正常水平。

据悉，一旦临床试验成功，这种Navacims纳米候选药物或有望帮助**类风湿性关节炎、多发性硬化症等一系列疾病。

（七）神经生物学领域——解析突触的剪切（Parsing synaptic pruning）

经典的补体级联放大信号通路已经被证明会影响中枢神经系统中神经回路的发育和重塑，但是否补体系统也会促进神经疾病发生还不清楚。而今年发表的3项研究则揭示了补体介导的突出**对神经精神病学疾病及神经退行性疾病的影响。

Broad研究所的Stanley精神中心、哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员根据近6万5千人的遗传分析，揭示了如果一个人继承的“突触修剪”相关的基因(消除神经元之间的连接)，他们的精神分裂症的风险会增加。研究人员发现：补体4基因（C4）突变导致的结构变化与精神分裂症相关（Nature 530，177-183，2016），其中精神分裂症患者脑部C4A的含量升高，C4存在于神经元中的突触部位，而**C4则会降低突出剪切的比例。这表明引起C4表达上调的基因突变也许导致了过量的突触剪切，从而导致了精神分裂症。

**项研究是由Stanley Center的研究人员发现：补体信号和吞噬性小神经胶质细胞与阿尔兹海默症早期的突触缺失相关（ence 352，712-716，2016），他们发现补体C1q的上调会激活吞噬性小神经胶质细胞，终导致突触被**。

第三项来自加尼福利亚大学旧金山分校的研究（Cell 165， 921–935， 2016）表明在神经退行性疾病额颞叶痴呆小鼠模型中，C1qa会促进小神经胶质细胞依赖的突触**。

这些研究共同表明了补体介导的突触**在一系列神经退行性疾病及精神紊乱中发挥重要作用。