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见证测序能力的重大改变


尽管测序**的速度让他们惊讶,但每个人都迅速采用了新一代测序(NGS)和如今的群体测序,以便推进他们的科研和转化工作。作为遗传学和生物医学数据科学的教授和斯坦福计算机、进化和人类基因组学中心的创始主任,Bustamante博士正利用群体测序来了解古代和种族亚群中的遗传变异。Kingsmore博士近新任Rady儿童医院基因组医疗研究所的总裁兼CEO,他正利用测序来开发儿童基因组医疗的证据基础。作为Garvan医学研究所的执行主任,Mattick博士正带头利用群体测序数据开展研究和临床应用。

在您刚成为科学家时,测序技术是什么样的?

John Mattick (JM)我对测序的印象是看见放射自显影图上的条带。这是分子生物学的早期。我们正在克隆和测序基因。我当时认为,我们是高手。我们只能从胶上读取几百个碱基,之后条带挨得太近无法区分。我们组装成1-2 kb长的序列,每条序列都能发一篇。现在回头看,这似乎太原始了。

Stephen Kingsmore (SK)我的测序体验是从放射性的p32标记以及琼脂糖和聚丙烯酰胺凝胶开始的。一个了不起的测序反应是150个核苷酸,而那要花去大半天。

Carlos Bustamante (CB)我成为科学家时,自动化测序正在开发中,因此我开展了一些手动测序,之后在代测序仪上进行大量的测序。我初次体验是在史密森学会实习时,他们刚刚建立了分子系统学实验室。那时,测序多名个体的几个基因可是大工程。

当工具改进时,您的测序方法如何改变?

CB一开始,我们将每个片段的数据都看得很宝贵。当Celera开始进行早期的外显子组测序时,他们对20万个样品进行PCR,并测序39个人的2万个基因。我想,这是一个数据集!我们一直在等待这个。我们停下了手头的工作,花了4-5年的时间来研究这39个外显子组,并发表了8-9篇,以不同的方式分析数据。这种思维模式已经被颠覆了。如今,我们利用NGS不断地快速生成数据,然后担心它意味着什么。

当新一代测序(NGS)工具被引入时,您多快将其引入研究?

CBNGS快速成为我们研究中的重要工具。我们是猕猴和猩猩基因组计划中的一部分,其中我们分析多态性数据。我们也是千人基因组计划初的分析小组之一,设计美洲的采样,确定2x-4x测序的价值,以及变异频率的界限。

SKNGS系统上市没多久,我们就开始使用了。那是激动人心的日子。我们将邮件收发室改为NGS实验室。关于人类基因组,人们知道得还不多,因此我们每项研究都在发现新东西。

JM多年来,我一直是基因组学新技术的早期采用者。与Craig Venter一样,我是Molecular DynamicsMegabase测序仪的早期客户之一。Garvan研究所是早购买HiSeq X(TM) Ten系统的3家机构之一。

获得变异信息的的方式是获取数十万个基因组的准确变异信息,这样我们才能评估我们所看到的每个变异的频率。

群体测序的数据将如何改变医疗?

JM群体测序将对医疗产生深远的影响,将其从危机管理的艺术转变为良好健康的科学。我们知道,个体的基因组变异和我们的遗传特质影响了我们现在的健康,并带来了未来**的风险,无论是2型糖尿病、癌症、类风湿性关节炎,还是阿尔茨海默病。对许多病例而言,有备无患,这让医生和患者能够实施策略,以降低、避免或准备这些可能性。

SK我研究儿童的罕见遗传病,它们只是遗传的。我们如今有能力做出快速诊断,因此,这些**可能在开发和制造新药上具有成本效益。我们的希望是,基因组学在诊断复杂**上将逐渐变得与单基因**同样宝贵。这也许需要几十年才能赶上,但群体研究对缩小这一差距将是非常重要的。关于群体研究,激动人心的一件事是我们开始根据遗传学来重新定义我们描述**的方式,而不是根据症状。

JM群体研究将为****的开发提供信息,特别是在鉴定不佳反应的遗传学上。美国一年有10万人死于**药的不佳反应3。在澳大利亚,至少2-3%的入院是由于**药的不佳反应4

CB例如,Abacavir是一种重要的HIV**,而研究人员已鉴定出一种与Abacavir过敏相关的HLA变异。这个变异在非洲和欧洲人中的流行程度很低,但在印度和亚洲的某些群体中却达到20%的频率5。如果携带变异的患者服用一次Abacavir,他们会变得非常虚弱。如果他们服用两次,则会死亡。群体测序将让我们发现和鉴定与不佳反应有关的临床可行动变异的整体等位基因频率。瓶颈在于让医生理解**代谢信息,这样他们将知道选择**A还是**B,或者将剂量减半或加倍。

JM制药公司也开始利用群体测序来鉴定过去**试验中的异常响应者。如果他们能够将群体分层,并确定响应者的特定遗传背景,则他们能够分析相关的生物化学通路。他们不仅在挽救失败的**,也在挽救响应患者,带来有效且可能救命的**。

特别是在美国,我们需要对那些健康结果差的种族群体进行群体测序,这样保健上的负缺口才不会扩大。

在您刚成为科学家时,测序技术是什么样的?

John Mattick (JM)我对测序的印象是看见放射自显影图上的条带。这是分子生物学的早期。我们正在克隆和测序基因。我当时认为,我们是高手。我们只能从胶上读取几百个碱基,之后条带挨得太近无法区分。我们组装成1-2 kb长的序列,每条序列都能发一篇。现在回头看,这似乎太原始了。

Stephen Kingsmore (SK)我的测序体验是从放射性的p32标记以及琼脂糖和聚丙烯酰胺凝胶开始的。一个了不起的测序反应是150个核苷酸,而那要花去大半天。

Carlos Bustamante (CB)我成为科学家时,自动化测序正在开发中,因此我开展了一些手动测序,之后在代测序仪上进行大量的测序。我初次体验是在史密森学会实习时,他们刚刚建立了分子系统学实验室。那时,测序多名个体的几个基因可是大工程。

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目前公司已经投入使用的有动物实验中心、病理实验平台、细胞实验平台、分子实验平台,具备较好的的生物学、医学技术服务平台,能够为广大客户提供医学科研样本检测、合作研究、开发及生产服务。


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