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****的下一个靶标:肿瘤相关巨噬细胞?

大量研究表明,肿瘤可以通过一系列机制创造一个**抑制环境,而****抑制因子可以增强**系统**活性,目前常用的**疗法大多基于这一原理,而且已经取得了不少令人兴奋的临床结果。迄今为止成功的**疗法莫过于抑制T细胞功能抑制因子,如临床使用的PD1CTLA4信号通路抑制剂在黑素瘤及霍奇金氏**瘤等肿瘤**中均表现出了较好的疗效。尽管如此,不少肿瘤对这类****仍然有耐受,难以控制病情。

肿瘤组织中的**抑制环境不仅由肿瘤细胞产生,还由一系列非肿瘤基质细胞尤其是TAM产生,这些TAM与发挥正常功能的巨噬细胞不同,他们可以通过一系列可溶性抑制因子及膜表面抑制因子抑制效应T细胞及自然杀伤(NK)细胞的**活性。

研究已经发现了几个可以将TAM逆转为正常巨噬细胞的因子,但是其中机理并不清楚。近日一项发表在《自然》杂志的研究中,Keneda等人发现PI3Kγ是一个可以通过关闭TAM**调节活性消除TAM**抑制功能的分子开关。他们发现PI3Kγ失活的巨噬细胞会高表达主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子及如白介素12IL-12)的炎前细胞因子,同时低表达**抑制分子IL-10、精氨酸酶等。在一系列肿瘤模型中,抑制TAMPI3Kγ活性可以激活适应性**、增强细胞毒性T**细胞的招募及活性,从而显着抑制癌细胞生长及转移。

作者研究发现PI3Kγ可通过降低转录因子NF-κB(促进****)的活性、提高转录因子C/EBPβ(促进**抑制)的活性,达到同时抑制**调节性炎症、促进**抑制的功能。进一步研究发现PI3Kγ诱导的**抑制功能与PD1的**抑制功能无重叠。

这些结果表明同时使用PI3Kγ抑制剂(靶向TAM)及T细胞**检验点抑制剂可能可以显着增强****疗效,在小鼠身上的实验也验证了这个猜想。

然而TAM除了导致**抑制外,还可以通过一系列其他机制促进肿瘤生长及转移,如诱导肿瘤向间质组织的侵袭、向血管中泄露、促进血管生成等,所以还需要进一步分析PI3Kγ除了调节了**抑制功能之外是否还参与调节其他功能。因此该实验中抑制PI3Kγ产生较好**效果的具体原因还有待进一步考证。

另一个很重要的问题就是在动物模型中获得的结果是否可以转化到临床。由于临床研究已经发现PI3Kγ低活性的肺癌、头颈癌病人生存率更高,因此抑制PI3Kγ可能具有较高的临床转化价值。同时,**研发一个重要的问题就是在可发挥疗效的剂量下是否会造成较严重的毒性。根据他们前期报道,PI3Kγ似乎在肿瘤信号下才会被激活,在正常组织中活性较低,因此抑制PI3Kγ以靶向TAM应该不会对正常巨噬细胞造成影响。

事实上,他们的研究结果表明PI3Kγ处于信号通路的瓶颈位置,可以整合外部信号以控制**调节和**抑制转换的开关。如果在病人体内PI3Kγ也发挥这样的功能,那么毫无疑问PI3Kγ抑制剂与检验点抑制剂联合使用将比巨噬细胞非特异性抑制剂与检验点抑制剂联合使用效果更好、副作用更小。

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