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Nature子刊叫板传统理论:体外抗癌**测试标准有误?

多年来,掌握****如何作用于癌细胞并抑制或者杀死它们一直是**研发的基本思想。而化合物**能力需要通过体外试验进行评估。通常,体外细胞增殖试验是以化合物处理体外培养的细胞,并在72小时这一特定时间点计量依然存活的细胞数作为衡量该化合物**效果的标准。这一延用多年的标准是否得当呢?

近期,来自于美国范德堡大学的研究团队对此发表了否定的论断。他们借助自己构建的评估体系,对于体外测量****活性的传统方法提出质疑,并由此推演,对整个基础研究、制药行业用于研发****的标准重新思考。



1、体外****标准:静态 VS 动态

文章作者之一、范德堡大学定量系统生物学中心主任Vito Quaranta医学博士强调,超90%的**候选**都夭折于后期临床试验,让数亿美元的研发费用沉入谷底。体外**测试指标的缺陷可能并不是的失败原因,但是它是值得重新评估影响的重要因素。

30多年以来,**抑制癌细胞增殖的体外测试方法一直通过化合物处理实验室培养细胞,并在72小时时间节点统计存活的细胞数,以此评估该化合物抑制/杀死细胞的能力。然而,这一等同于静态的试验标准并没有考虑因细胞增殖而产生的误差。

抗增殖**并不能直接消灭癌细胞,而是抑制细胞使其降低扩增的速率。72小时的时候,一些细胞会以三倍的速率繁殖,而其他受到**作用的癌细胞却仅以低于一倍的速率繁殖。而且,**并不会一直以同一种方式处理所有类型的细胞。它会对一类癌细胞系直接作用,但是对其他细胞却会延迟作用。

针对上述事实,Quaranta团队研发出一套全新的衡量体系,以评估一种化合物抑制细胞增殖的效用,并将将之命名为DIP(drug-induced proliferation)速率,即**扩散速率。DIP能够填补传统方法的漏洞,相关研究成果于5月2日发表在Nature子刊《 Nature Methods》。

DIP速率衡量药效的关键在于运用了系统生物学。它将体外**试验看成一个动态体系,考虑静态细胞扩增速率的时间偏差。这一研究特别重要,特别是对于构建囊括了数以百计化合物作用于成千上万癌细胞系的反应数据库,包括癌细胞系百科全书(Cancer Cell Line Encyclopedia,CCLE)、****敏感性基因组学(Genomics of Drug Sensitivity in Cancer,GDSC)数据库。

2、DIP速率:增强****筛选的准确和高效性

DIP速率指标抓住统计相关性(statistical correlations),即特定细胞系对化合物的敏感性。从而提高这些大型数据库用于筛选新型**靶标的准确和高效性。

Quaranta团队记录了4种不同的黑色素瘤细胞系对****vemurafenib的反应,分别以CCLE、GDSC数据库采用的静态标准和DIP标准进行评估。结果显示,这两套标准得到的数据明显有差异。

静态标准显示细胞系对vemurafenib**敏感。然而,DIP动态标准却指明事实并非如此,这种敏感性只是暂时性的,后续会出现反转。文章作者之一、系统生物学博士后Leonard Harris解释,这意味着,癌细胞即便接受**抑制还会卷土重来。而DIP指标将给癌症患者用药提供更有保障的**策略。

此外,DIP速率还有另一个优势:它能够指明哪类**能够杀死细胞,而不是仅仅抑制其生长扩增。尽管细胞抑制剂初可能会取得良好的**细胞过,但是一旦停止用药或者抗药性出现,癌症则有复发的风险。目前,Quaranta团队正在进一步完善这一系统软件,尽早实现转化造福于**研发。

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